Нобелевскую премию по физиологии и медицине в этом году получили американские молекулярные биологи Виктор Амброс и Гэри Рувкун за «открытие микроРНК и ее роли в пост-транскрипционной регуляции генов». Вы поняли, что это? Я тоже поначалу не понял. А между тем, оказалось, что это исследования земляного червя, которые проложили дорогу к открытию принципиально новых способов лечения и диагностики рака.
Червяк элегантный
Прежде чем мы перейдем к сути, позвольте представить третьего «соавтора» нобелевской работы, который не получит свою долю от 11 млн шведских крон (около $1 млн), — круглого червя Caenorhabditis elegans. В книге Редьярда Киплинга «Маугли» обезьяны обзывали удава Каа «земляным червяком», что его страшно обидело. C. elegans (как принято в биологии сокращать его название) точно не обиделся бы: он и есть земляной червь, впервые описанный зоологами в 1900 году и надолго забытый наукой ввиду своей незначительности. C. elegans тихо жил в почве и ел почвенные бактерии, пока в 1963 году на него не обратил внимание южноафриканский и британский биолог, нобелевский лауреат Сидни Бреннер, выпустивший 10 лет спустя фундаментальную статью «Генетика Caenorhabditis elegans».
Так начался путь червяка к славе.
В 1998 году C. elegans стал первым многоклеточным организмом, для которого полностью расшифровали последовательность ДНК.
С тех пор скромный червяк (по-научному – круглый червь нематода) еще неоднократно упоминался в речах получателей Нобелевской премии. Чем же он так хорош?
«Сегодня я собираюсь поговорить о C. elegans… Это животное получило удачное название за свою элегантную простоту. Всего один миллиметр в длину, оно при этом способно производить 300 потомков за три дня путем самооплодотворения. Одна из самых замечательных особенностей C. elegans, которая сразу бросается в глаза, если заглянуть в микроскоп, — это его прозрачность. Сидни Бреннер признал важность этого признака при принятии решения о том, с каким организмом работать. Как животное, C. elegans относительно прост и содержит всего около тысячи клеток во взрослом организме… На любой стадии развития вы можете посмотреть на клетку и узнать, откуда она взялась, проследив ее происхождение до первого деления эмбриона», — сказал в своей нобелевской лекции американский молекулярный генетик Крейг Мелло в 2006 году.
Доскональное знание генетики червя в сочетании с возможностью детальнейшим образом, буквально клетка за клеткой, проследить его развитие, сделали его идеальным объектом для изучения того, как именно генетический код, записанный в ДНК, преобразуется в реальный живой организм и как на этот процесс влияют различные мутации.
«То, как гены могут определять сложные структуры в высших организмах, является главной нерешенной проблемой биологии», — сказал Бреннер в нобелевской лекции 2002 года.
Спустя более чем 20 лет наука все еще пытается решить эту загадку, и благодаря лауреатам 2024 года (а также C. elegans) мы стали еще на шаг ближе к ответу.
Инструкция для наноробота
В 2000 году президент США Билл Клинтон и премьер-министр Великобритании Тони Блэр торжественно объявили об успешном завершении проекта «Геном человека». Расшифровка человеческой ДНК сулила захватывающие перспективы. Она «обещает привести к новой эре молекулярной медицины, эре, которая принесет новые способы профилактики, диагностики и лечения болезней… Изменения в наших генах ответственны за примерно 5000 явно наследственных заболеваний, таких как болезнь Хантингтона, муковисцидоз и серповидноклеточная анемия, и влияют на развитие тысяч других заболеваний», — было сказано в их совместном заявлении.
Однако 19 лет спустя в мире было одобрено всего 22 препарата генной терапии.
Все дело в сложности работы генетических механизмов.
Представьте себе ДНК человека как инструкцию к современному автомобилю — толстую книгу, в которой подробно описано, что и как делать в том или ином случае. Полный набор ДНК есть практически в каждой клетке нашего тела (за некоторыми исключениями).
Если, например, пробито колесо, вы не читаете всю инструкцию подряд, а открываете нужный раздел и выполняете описанные там действия. Аналогичным образом реагирует живая клетка. При изменении условий внешней или внутренней среды клетка «открывает» определенный участок ДНК (ген) и создает на его основе матричную рибонуклеиновую кислоту (мРНК) — по сути, это копия раздела инструкции, программа действий. Процесс называется транскрипцией.
Потом мРНК соединяется с рибосомами – специальными микрочастицами, которые, как программируемые нанороботы, считывают информацию мРНК и производят белок — биомолекулу, которая обеспечивает нужную реакцию на изменения.
При этом множество эволюционно встроенных механизмов регуляции генов проверяют, чтобы, во-первых, был открыт именно нужный раздел инструкции, и, во-вторых, чтобы белок производился в нужном количестве — не больше и не меньше. Возвращаясь к аналогии с автомобилем — если вам нужно заменить шину, вы не покупаете лампочки для фар, и шину покупаете только одну, а не тысячу, например. Последнее с точки зрения человека явная глупость, но когда речь идет о нанороботе, ему необходимо получить сигнал, когда пора прекращать работу, иначе он будет в лучшем случае зря тратить ресурсы, а в худшем — нанесет клетке вред.
Если инструкция неверная (ген поврежден из-за мутации) или нарушен механизм регуляции, клетки реагируют неправильно, и возникает болезнь: рак, диабет, аутоиммунные заболевания и многие другие.
Достижение Амброса и Рувкуна состоит именно в том, что они открыли принципиально новый механизм регуляции.
Большое будущее маленькой РНК
Еще в 1960-х годах было доказано, что специализированные белки, известные как факторы транскрипции, могут связываться с определенными областями ДНК и контролировать поток генетической информации, определяя, какие мРНК производятся. С тех пор были идентифицированы тысячи таких белков, и долгое время считалось, что основные принципы регуляции генов теперь известны.
Однако исследуя мутации C. elegans, Амброс и Рувкун обнаружили, что некоторые гены кодируют не белок, а короткие РНК, которые и были названы микроРНК.
Оказалось, что микроРНК могут связываться с мРНК, блокируя производство белка, по сути, это «стоп-сигнал» для нанороботов-рибосом. Это и был новый для науки механизм пост-транскрипционной регуляции генов, открытый учеными.
Результаты работы Амброса и Рувкуна, опубликованные в 1993 году, поначалу были встречены «оглушительным молчанием» научного сообщества, говорится в сообщении Нобелевского комитета.
Большинство исследователей посчитали, что это не более чем «личная причуда» малозначительного земляного червя C. elegans.
Но Амброс и Рувкун не оставили работу и спустя долгих семь лет нашли еще один ген, кодирующий микроРНК. И вот это оказалось уже гораздо интереснее – ген обнаружился у множества животных, включая человека.
На сегодняшний день у человека выявлены более тысячи различных микроРНК, и стало совершенно ясно, что это один из важнейших механизмов регуляции генов.
В частности, оказалось, что поскольку микроРНК ограничивает производство многих белков, повреждение этого механизма приводит к их избыточному количеству в клетках и способствует возникновению и развитию различных типов рака.
Более того, микроРНК на удивление стабильные молекулы, они могут выделяться из клеток и попадать в межклеточное пространство и в кровоток. Это делает их перспективными онкомаркерами, которые можно использовать для диагностики онкозаболеваний на ранних стадиях, а также для контроля хода лечения опухолей без необходимости делать болезненную биопсию.
Уникальные свойства микроРНК делают их привлекательным видом терапии, полагают авторы обзора «МикроРНК: тенденции в клинических испытаниях диагностики и стратегий лечения рака» опубликованного в 2023 году. «Лечение одним препаратом микроРНК может иметь такой же эффект, как и лечение несколькими препаратами… Учитывая значительный прогресс в терапии с помощью микроРНК, она, вероятно, станет ведущим методом лечения рака следующего поколения», — прогнозируют авторы исследования.
